Kada se radi o istraživanjima na ovoj razini, dobro je znati koji je krajnji cilj, odnosno na koji će način njihov krajnji ishod pomoći krajnjem korisniku, dakle nekome tko počne patiti od takvih bolesti ili se uoči predispozicija za njih
Ugledni hrvatski znanstvenik, prof. dr. sc. Ivan Đikić sa Sveučilišta Goethe u Frankfurtu, u novom broju Naturea, jednog od najvažnijih znanstvenih časopisa, potpisuje kao vodeći autor dva rada vezana uz ubikvitinaciju, procese vezane za protein ubikvitin na čemu prof. Đikić radi sa svojim timom već jako dugo vremena. U ova dva rada otkriva se uključenost kontrolnog proteina ubikvitina u regulaciju strukture i funkcije endoplazmatskog retikuluma i rasvjetljavaju razvoj nasljednih neurodegenerativnih bolesti. Konkretno, naše su stanice ispresijecane sustavom membranskih cijevi i džepova koji se nazivaju endoplazmatski retikulum (ER). On je ključan za proizvodnju biomolekula i kontinuirano se gradi i razgrađuje. Razgradnju, poznatu kao ER fagija, potiče protein ubikvitin, koji kontrolira mnoge procese u stanici. Ako su proteini uključeni u ER fagiju neispravni, dolazi do neurodegenerativnih bolesti. To je otkriće koje se predstavlja u dva rada u novom Natureu.
– Glavni izazov je otkrivanje mehanizama razvoja nasljednih neurodegenerativnih bolesti koje nastaju zbog postupne smrti neuralnih stanica odgovornih za osjećaj dodira i boli (senzorni neuroni), i pokretanje mišića (motoneuroni). Uspostavili smo suradnju s kliničarima i genetičarima sa Sveučilišta u Jeni prije deset godina jer smo željeli napraviti genetske modele tih bolesti koristeći miševe kao eksperimentalne modele. Iznenađujuće je bilo da genetski poremećaji kod miša imaju vrlo slične simptome kao i razvoj bolesti kod djece. To nas je ohrabrilo jer smo mogli proučavati i pratiti razvoj bolesti ali i morfološke i funkcionalne promjene unutar primarnih neurona miša i korelirati to s promjenama koje vidimo kod bolesne djece. Koristili smo moderne metode mikroskopskih analiza (elektronske mikroskopije) i primijetili da dolazi do promjena u sustavu membrana koje se zovu endoplazmatski retikulum (ER), a koje povezuju tijelo neurona s udaljenim aksonima koji mogu biti dugi i do 1-2 metra. Nakon toga smo koristili moderne metode biokemije i proteomske analize kombinirane s biofizikom i računalnom biologijom da otkrijemo proteinske komplekse na membranama koje održavaju funkcionalnost endoplazmatskog retikuluma. Oni su obilježeni ubikvitinom koji im pomaže da se povežu i djeluju kao funkcionalni kompleks. Iz tih otkrića došli smo do zaključka da genetske mutacije koje su djeca naslijedila od roditelja upravo u tim proteinskim kompleksima uzrokuju razvoj degeneracije neurona, gubitka njihovih funkcija i razvoj simptoma – objasnio je hrvatski profesor na Sveučilištu u Frankfurtu. Đikić je s kolegom Christianom Hübnerom sa Sveučilišne bolnice u Jena razjasnio vezu između određenih genskih mutacija i vrlo rijetke nasljedne senzorne bolesti, autonomne neuropatije, u kojoj živci osjeta odumiru. Kao rezultat, pacijenti ne mogu ispravno percipirati bol i temperaturu, što može dovesti do netočnog stresa ili ozljeda koje prolaze nezapaženo i prerastaju u kronične rane. Od ove bolesti pate odrasli, jer se klinička slika počinje razvijati tek između 20. i 50. godine života.
– Ova otkrića su važna jer opisuju na molekularnoj razini što se događa u neuralnim stanicama djece i eksperimentalnih životinja prije pojave ozbiljnih i očiglednih simptoma, kada je nažalost teško pomoći jer veliki broj neuralnih stanica je mrtav i nefunkcionalan. Vrlo često nismo svjesni svih tih promjena i ne djelujemo pravovremeno u terapijskim postupcima. Ova otkrića mogu pomoći u kliničkoj praksi da preko bržih dijagnostičkih testova možemo terapijskim postupcima ublažiti pojavu simptoma i nadamo se u budućnosti razvoju modernijih terapijskih metoda koje mogu spriječiti ili odgoditi brzu smrt neurona, te na taj način još dodatno pomoći djeci i obiteljima koje su zahvaćene ovim teškim i progresivnim neurodegenerativnim bolestima – rekao nam je prof. Đikić. Kada se radi o istraživanjima na ovoj razini, dobro je znati koji je krajnji cilj, odnosno na koji će način njihov krajnji ishod pomoći krajnjem korisniku, dakle nekome tko počne patiti od takvih bolesti ili se uoči predispozicija za njih.
– Naš desetogodišnji cilj istraživanja je pronaći razloge zašto gubitak funkcija transporta iona i metabolita kroz endoplazmatski retikulum dovodi do postupne smrt neurona i kako taj patološki proces možemo molekularno blokirati. Pitanje je i koliko dugo taj molekularni proces razvoja bolesti traje kod djece, te kada trebamo i možemo najviše pomoći da se taj proces zaustavi. Kod nekih mutacija u istom proteinu razvoj simptoma je vrlo brz i agresivan, a kod drugih sporiji i pojavljuje se tek nakon nekoliko godina. Što je razlog takvih razlika je još uvijek nepoznanica. Zašto su kod pojedinih mutacija zahvaćeni samo senzorni neuroni (oni koji kontroliraju osjećaj dodira), a kod drugih motorni neuroni (koji pokreću mišiće)? Osim toga membraneendoplazmatskog retikuluma povezuju stanične membrane s jezgrom i drugim organelama poput mitohondrija. Pokušavamo proniknuti u neistražena područja kako defekti u funkcijama endoplazmatskog retikuluma pridonose gubitku funkcija mitohondrija što doprinosi razvoju bolesti. Dakle, preko takvih spoznaja u budućnosti će se moći pomoći djeci kombiniranim terapijskim djelovanjem na proteinske komplekse membrana endoplazmatskog retikuluma, ali i mitohondrija, objašnjava znanstvenik. Konkretnih rezultata zapravo već i ima, a rad je prof. Đikića na ovom polju dobio i još jedno priznanje.
– Već više od 25 godina bavim se istraživanjima mehanizama koji kontroliraju zdravlje i normalan život naših stanica. Među njima vrlo značajnu ulogu ima mali protein ubikvitin, koji je prisutan u svim našim stanicama i koji kontrolira brojne životne procese. Primjerice, diobu stanica, degradaciju proteina, imunološki odgovor na viruse ili bakterije, sekreciju citokina, razvoj tumora i druge. Upravo za ta molekularna otkrića prije mjesec dana primio sam i prestižnu Loius Jeantet nagradu za Medicinu na ceremoniji u Ženevi. Jako je lijepo vidjeti da na temelju bazičnih otkrića o ubikvitinu dolazi i do napretka u njihovoj komercijalnoj primjeni u stvaranju novih lijekova. Među njima se posebno ističu nove vrste lijekova (PROTACs, IMIDs) koje uzrokuju degradaciju uzročnika bolesti i na taj način se danas koriste u liječenju agresivnih tumora poput multiplog mijeloma, kaže prof. Đikić.
